Cancerforskning på villovägar

Boken Tripping Over the Truth av Travis Christofferson ger en mycket god inblick i hur cancerforskningen bedrivits under de senaste 100 åren för att slutligen haverera, när man fick tillgång till hela det mänskliga genomet.

 

Den första hypotesen rörande uppkomsten av cancer lanserades av den tyska forskaren David Paul von Hansemann i slutet av 1800-talet. Den brukar benämnas den Somatiska Mutations Teorin (SMT) och var baserad på den lätt observerbara skillnaden mellan en frisk och en cancerogen cell. Hansemann upptäckte att kromosomerna i den friska cellen var ordnade medan de i cancercellen befann sig i kaos. SMT-hypotesen går ut på att en mutation i en cellkärnans DNA som skapar kaos bland kromosomerna kan omvandla cellen från frisk till cancerogen.  Hypotesen som hävdar kausalitet mellan ett skadat DNA och utvecklingen av cancerogena egenskaper, har satt djupa spår i cancerforskningen ända fram till idag.

SMT-hypotesen blev redan i början av 1900-talet på allvar ifrågasatt av en annan tysk forskare vid namn Otto Warburg. Han menade att den mest grundläggande funktionen hos en cell och livet i allmänhet är den tillgodogör sig energi. Livet är ett ordnat system i ett universum som enligt termodynamikens andra huvudsats strävar mot maximal oordning – maximal entropi. För att skapa ordning i ett ingående delsystem i universum krävs energi. Levande organismer som är ett sådant ordnat delsystem kan således inte existera utan kontinuerlig tillförsel av energi. Om energitillförseln bryts dör organismen och dess beståndsdelar upplöses enligt termodynamikens lag om strävan mot maximal entropi.

Warburg konstaterade att cancer skiljde sig från andra sjukdomar på så sätt att den var ospecifik. Andra sjukdomar var specifika till något organ eller något delsystem i kroppen, medan cancer kunde ha oräkneliga orsaker och uppträdde i olika skepnad hos var patient. Cancer var något fundamentalt resonerade han, lika fundamentalt som cellens energiförsörjning. Han konstaterade att friska celler förbrände näringen aerobiskt med hjälp av syre, det vi kallar cellandning eller respiration. Restprodukterna blev harmlöst vatten och koldioxid. Det han observerade var att denna förmåga var skadad hos cancercellerna som därför tvingades till anaerobisk fermentation med giftig mjölksyra som restprodukt.

Eftersom fermentation är långt ineffektivare än den aerobiska cellandningen, måst cancercellerna förbruka 5 till 35 gånger mer näringsämne som bränsle än friska celler för att få tillräckligt med energi trots närvaron av syre. Detta fick sedermera beteckningen Warburgeffekten. En frisk cell får 90% av sin energi från den effektivare aerobiska cellandningen medan en cancercell med sin skadade metabolism kanske bara får ut 40% eller mindre av energin på det sättet.

Senare gjorde Warburg observationen att när friska celler berövades tillgången till syre för korta perioder på några timmar blev de cancerogena. Inga cancerogena ämnen, virus eller strålning behövdes för denna omställning, bara brist på syre. Detta ledde honom till slutsatsen att cancer orsakas av skador på cellernas förmåga till cellandning, alltså skador på cellernas små kraftverk kallade mitokondrier. När dessa blir skadade ställer de om sig till den mer primitiva fermentationen för att kunna generera den energi som celler behöver.

Warburgs eleganta hypotes var att cancer orsakades av en permanent omställning av cellernas energiproduktion i de skadade mitokondrierna till fermentation. Dessa skador orsakar sedan de sekundära kromosomskador som sätter den normala celldöden – apoptosen ur spel. Warburg hävdade till sin död 1970 att detta var cancerns primära orsak. Han tilldelades Nobelpriset i medicin 1931.

SMT-hypotesens kaotiska kromosomer var svagt relaterade till cancern och kunde inte säkert fastslås om de existerade före eller efter uppkomsten av cancercellen. Den obesvarade frågan var om skadade kromosomer orsakade cancern, eller mest var en sidoeffekt? Hansemann ansåg att de var orsaken och hans övertygelse fick stöd i forskarvärlden, när man observerade att externa faktorer kunde utlösa en cancer. Det uppfattades som att dessa faktorer skadade cellkärnans DNA och utlöste den cancerogena utvecklingen.  SMT-hypotesen blev därför huvudspåret inom cancerforskningen fram till våra dagar – ett fatalt misstag skulle det visa sig.

Idén att främmande agenter i form av kemiska ämnen eller strålning sökte sig in i cellkärnan och programmerade om den hade en inneboende lockelse på forskarna. Det var långt mer frestande att få studera avancerade modeller för cellernas förändrade genetiska egenskaper än något så simpelt som hur något skadade deras energiproduktion. Man började kartlägga vilka ämnen och andra faktorer som med detta resonemang skulle kunna vara cancerogena och listan över sådana faktorer bara växer, idag är den uppe i 240. Man har alltså hamnat i en komplicerad forskningssituation.

Den verkligt komplicerade frågan för cancerforskarna var hur de skadade kromosomerna kunde utlösa cancern. Det gällde att knyta ihop kromosomskadorna med hur dessa orsakade cellernas ohämmade tillväxt och den avstängda apoptosen. Fram till att man hade lyckats knyta ihop dessa faktorer, förblev cancergåtan olöst och SMT-hypotesen obevisad.

Warburg fortsatte att insistera att skadorna på den aerobiska respirationen var cancerns upprinnelse, men han lyckades inte övertyga forskarsamhället. Hans auktoritet avtog och hans hypotes marginaliserades inom skolmedicinen. Huvudinvändningen mot hypotesen var att den inte förklarade varför de skadade cellerna växer okontrollerat. För skolmedicinen var det nästan självklart att det var kromosomskador, arvsmassans struktur som styrde så många av cellernas funktioner som var den uppenbara boven i dramat.

Medan forskarna jobbade med att försöka knyta samman kromosomskadorna med hur cancern uppkommer ökade cancersjukligheten ute i samhället. Den blev så omfattande att frågan fick en hög politisk prioritet. I sitt state of the union tal 1971 deklarerade USA:s president Nixon att jag kommer att be om ett extra anslag på 100 miljoner dollar för att starta en intensiv kampanj för att hitta en bot mot cancer och kommer att senare att be om ytterligare anslag som kan användas effektivt. Tiden har kommit för Amerika när samma typ av koncentrerade ansträngning som klöv atomen och tog människan till månen skall riktas mot att besegra denna hemska sjukdom. Låt oss göra ett totalt nationellt åtagande för att uppnå detta mål.

Kriget mot cancern hade börjat.

Cancerforskningen fick nu generösa forskningsanslag och många räknade med snara genombrott och nya mediciner som skulle bota de cancersjuka. Forskarna fullkomligt badade i forskningsanslag som skulle komma att behövas, när det stora genombrottet inom genforskningen med kartläggning av det mänskliga genomet kom. Forskningen var dock ensidigt inriktad på att knyta ihop trådarna i SMT-hypotesen. Warburgs metabola hypotes fanns knappt på kartan.

Den första sekvenseringen av genomet utfördes dels inom det internationella Human Genome Project dels av det amerikanska företaget Celera Genomics. Ett första utkast av genomet var klart år 2000, vilket tillkännagavs av USA:s president Bill Clinton och den brittiska premiärministern Tony Blair den 26 juni 2000. Clinton lovade att resultaten skulle finnas tillgängliga för hela mänskligheten.  I maj 2006 passerades en milstolpe mot projektets färdigställande, när sekvensen av den sista kromosomen publicerades i Nature.

Redan 2005 annonserade USA:s National Institutes of Health (NIH) lanseringen av en övergripande ansträngning att accelerera vår förståelse av den molekylära basen för cancer genom att applicera genomanalystekniker, speciellt storskaliga genom sekvenseringar. Det storstilade statliga projektet fick namnet The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Forskarna började identifiera genmutationer som man hoppades skulle visa på mönster som indikerade vilka gener som var orsaken till en viss cancerutveckling. Men man lyckades inte identifiera några mutationer som kunde slutgiltigt pekas ut som orsaken till sjukdomen. För att SMT-hypotesen skulle kunna verifieras måste man hitta ett mutationsmönster som förklarade uppkomsten av en bestämd typ av cancer. De mutationer som verkade bestäma start och utveckling av sjukdomen varierade kraftigt från person till person. Graden av variation bland mutationerna kallas intertumoral heterogeneity. Om prover från ett antal olika patienter med samma cancer skulle innehålla samma oncogener skulle graden av intertumoral heterogeneity vara noll. Om proverna innehåller en rad olika oncogener skulle intertumoral heterogeneity vara hög.

Den höga grad av intertumoral heterogeneity som avslöjades av TCGA kom som en chock för forskarna. Ingen enstaka mutation som kunde knytas till att sjukdomen skulle starta kunde identifieras. Inte ens någon kombination av mutationer som initierade cancer kunde hittas. Med några få undantag av vanligt förkommande oncogener, fann man bara en skrämmande slumpmässighet. Ju mer man studerade ju mer blev det klart att mutationerna i princip var helt slumpartade, vilket innebar att man starkt borde ha ifrågasatt SMT-hypotesen.

Man försökte modifiera SMT-hypotesen, men inga studier klarade av att validera den och inga kunde leda till slutsatsen att mutationer var orsaken till sjukdomen överhuvudtaget. Implicerat i studiernas resultat var implikationen att något annat än mutationer initierade och drev sjukdomen. Det stod klart att variationerna i mutationer från prov till prov, var den mest framträdande egenskapen hos sjukdomen. Varje patients tumör var nästan lika unik som ett fingeravtryck.

Flertalet tumörer var allt annat än uniforma, de flesta var en mosaik av förstummande komplexitet med vida variationer i mutationerna från cell till cell genom hela tumören. Tumörerna var alltså inte bara olika sinsemellan intertumoral heterogeneity utan även inom samma tumör alltså intratumoral heterogeneity.

Kriget mot cancern hade kört djupt in i en återvändsgränd. Eftersom mutationerna varierade så mycket från patient till patient, så fanns det inget konsistent terapeutiskt mål att sträva mot.

Läkemedelsindustrins drömscenario gick upp i rök. Variationerna mellan tumörer gjorde design av läkemedel baserade på genterapi mot en viss tumörtyp näst intill omöjlig. Variationerna inom varje tumör gjorde det därtill omöjligt att ens kunna ta fram en skräddarsydd terapi för enskilda patienter. En typisk metastas kan ha upp till tjugo mutationer som inte delas av andra metastaser i samma patient.

Den fråga som man måste börja ställa sig är om mutationerna kan ha kommit till efter att den okontrollerade tumörtillväxten initierats på grund av skador i mitokondrierna? Även om SMT-hypotesens misslyckande inte var något direkt bevis för Warburgs metabola cancerteori, så är det man fann vad som skulle förväntas om orsaken var metabol och inte genetisk.

En upptäckt som direkt knöt cancer till cellens energiproduktion var upptäckten av oncogenen isocitrate dehydrogenase i flera cancerfall. Den är ett enzym som normalt är en kritisk komponent vid oxidativ energiproduktion. Sedan kunde man konstatera att patienter med diabetes-2 som stod på metformin för att sänka sitt blodsocker hade en betydande minskad cancerutveckling. Ett tydligt samband med metabolismen med andra ord.

De mest inbitna cancerforskarna som tror på SMT-hypotesen har tvingats att börja ta med Warburg-effekten i beräkningen igen. De vill dock fortfarande tro att det som ändrar om i energimetabolismen drivs av muterade oncogener. De vill inte släppa sin vision av någon sorts genetisk orsak till cancern.

Om ni vill stödja forskningen på det här området skall ni välja Kostfonden.

Lars Bern